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Arzneistoffentwicklung am Menschen

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Der Trend in der Arzneistoffentwicklung geht in Richtung personalisierte Therapie. (Dmitry Kalinovsky/Shutterstock.com)

Der Weg eines Medikaments bis zum Patienten ist oft ein sehr langer. Die Entwicklung eines Arzneistoffes durchläuft mehrere Phasen.

Ginge es nach dem Komödiendichter Molière, stürben die meisten Menschen an ihren Arzneien, nicht an ihren Krankheiten. Doch glücklicherweise durchlaufen Medikamente heute einen langwierigen Forschungsprozess, ehe sie Menschen verabreicht werden. Die „Arzneistoffentwicklung am Menschen: Den langen Weg eines Medikaments bis zum Patienten“, erklärte unlängst Assoz .Prof. Priv.-Doz. Dr. Markus Zeitlinger, Facharzt für Innere Medizin und Klinische Pharmakologie, Professor und Klinikvorstand an der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie der Medizinischen Universität Wien. Das Interesse der Studierenden war groß, die anschließende Diskussion im Van Swieten Saal der MedUniWien warf spannende Fragen und Antworten auf.

 

Nur wenige schaffen es

 

Von 5.000 neuen Substanzen, gelingt gerade mal einer die Markteinführung. 250 schaffen es in die präklinische Entwicklung und nur fünf in klinische Studien am Menschen. Unter „präklinischer Studie“ versteht man, so Zeitlinger, die Anwendung an Tieren, ohne diese sei es kaum möglich, neue Arzneistoffe zu entwickeln. „Es bestehen diesbezüglich sehr genaue Vorgaben der europäischen Arzneistoffbehörde“, so der Mediziner. Vorgeschrieben ist, in eine Studie zwei Spezies einzubeziehen und zwar Nager und Nicht-Nager. Weiters müssen die Tiere dem Menschen in gewissen Bereichen dem Menschen ähnlich sein, um den Wirkmechanismus, die Verträglichkeit und Dosierung eines neuen Wirkstoffs bewerten zu können.

Die maximale Dosis

Die maximal anwendbare Dosis soll schädigende Einflüsse am Tier sichtbar machen. Niedrige Dosen sollen ermöglichen, eine „Kein-Effekt-Dosis“ zu definieren. Mediziner bezeichnen dies als „No-adverse-effect level“, kurz NOAEL. Sie beschreibt einen toxikologischen Endpunkt bei der empfindlichsten Tierart, ehe die Substanz an Menschen in klinischen Studien angewendet wird. „An die Probanden wird ein Zehntel der Dosis dieses toxikologischen Endpunkts verabreicht, um beispielsweise zu sehen, auf welches menschliche Organ sich eine Nebenwirkung auswirkt“ so Markus Zeitlinger. Ethische Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen sind außerdem in der Deklaration von Helsinki festgelegt.

 

Kosten-Nutzen-Verhältnis

 

Klinische Studien dienen zur Bewertung der Sicherheit eines Arzneimittels, aber auch um die Effektivität und das Kosten-Nutzen-Verhältnis sichtbar zu machen. Zeitlinger: „Vor jeder Studie am Menschen geht der Antrag zur Durchführung an die Ethik-Kommission.“ Ob diese einen Studienantrag bewilligt oder nicht, hängt auch vom Risiko und der Kosten-Nutzen-Relation ab. Als anschauliches Beispiel für die Studierenden zeigt Markus Zeitlinger einen Antrag zu einer Studie mit Aspirin auf. Dabei wäre zwar das Risiko für Probanden niedrig, der Benefit jedoch auch gleich Null, die Kosten-Nutzen-Relation wäre also negativ. Anders wäre es bei einem Krebsmedikament: Der Benefit wäre vielversprechend, das Risiko für für einen gesunden Probanden aber zu groß.

Die Stadien einer Studie

Eine Arzneistoffentwicklung besteht aus mehreren Phase. Ziel der Phase 1 ist die Wirkung bei der Anwendung am Menschen zu erfahren, die maximal verträgliche Dosis zu erkennen und welche Organe von Nebenwirkungen betroffen sein können. Dazu wird ein bestimmtes Studiendesign („Setting“) festgelegt. Das Forschungsteam startet mit einer genau definierten niedrigen Dosis und geht schrittweise höher und höher bis die Zieldosis erreicht werden. Keinesfalls kann über die maximal tolerierte Dosis – also jene Dosis, die limitierende Nebenwirkungen verursacht – gesteigert werden.

 

In Phase 2 der Studie erfolgt die Dosisfindung, sie greift die Frage auf: wie hoch muss die Dosis sein, um einen Effekt hervorzurufen. In diesem Sinn ist die Studie auch als ein Messinstrument zu verstehen.

 

Die Wirkung von Substanzen hängt jedoch auch von vielen anderen Faktoren ab. Wer Kopfschmerzen hat, nimmt eine Tablette und erwartet sich davon eine Wirkung. Wenn die Kopfschmerzen vergehen, schreibt man dies klarerweise dem Medikament zu. Neben diesem pharmakologischen Effekt gibt es aber auch noch andere, beeinflussende Effekte, wie z.B. der „Weiß-Kittel-Effekt“, ein Lerneffekt, und der spontane Krankheitsverlauf.

 

Um den pharmakologischen Effekt eindeutig zu messen, muss eine Probandengruppe randomisiert, also „eingeteilt“ werden und zwar in eine Gruppe die ein neues Medikament bekommt, und eine Kontrollgruppe, die ein wirkungsloses Scheinmedikament (Placebo) bekommt. Wie aber werden Probandengruppen nun aufgeteilt? „Weder zufällig, noch willkürlich, vielmehr muss man eine Gruppe in Zahlen fassen, also nummerieren und 1 – 50 der „Gruppe X“ und 51 – 100 der „Gruppe Z“ zuordnen“, erklärt Zeitlinger. Jede andere Zuordnung birgt die Gefahr eines Denkfehlers. Ein Beispiel: Sollen hundert Mäuse, die aus einem Käfig gelassen werden, randomisiert werden, ist es nicht sinnvoll, z.B. die ersten 50 der Gruppe A, den Rest der Gruppe B zuzuordnen, denn vielleicht haben die ersten eine schnellere Motorik, sind klüger etc. – die Auswahl muss jedoch neutral erfolgen.

Für die Entwicklung von Medikamenten gibt es sehr genaue Vorgaben der europäischen Arzneistoffbehörde.

Assoz .Prof. Priv.-Doz. Dr. Markus Zeitlinger, Facharzt für Innere Medizin und Klinische Pharmakologie, Klinikvorstand der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie der Medizinische. Universität Wien
Foto: MedUni Wien

Was heißt Verblindung?

Um die größtmögliche Objektivität zu erreichen, wird eine Studie verblindet. Es gibt allerdings auch offene, nicht verblindete Studien, das heißt, alle Beteiligten wissen, welche Substanz die Probanden erhalten. „Bei einer einfach verblindeten Studie wissen nur die Teilnehmer nicht, was sie erhalten bei einer doppelt verblindeten Studien wissen sowohl Teilnehmer als auch Ärzte nicht, was die Probanden erhalten“, so der Experte. Eine weitere Möglichkeit bietet die „Double Dummy Trial“, dabei erhält eine Gruppe der Probanden z.B. eine substanzhaltige Infusion und eine wirkungslose Tablette, die andere Gruppe umgekehrt, also eine Kochsalzlösung und eine wirksame Tablette.

 

Das Problem dabei: Placebo kann man nur geben, wenn kein Risiko für den Menschen besteht oder eine wirksame Therapie noch nicht existiert. Beispiel: bei einem Nagelpilz wird ein wirkungsloses Medikament kein Todesrisiko mit sich bringen, im Falle einer Lungenentzündung allerdings sehr wohl.

Trends in der Arzneistoffentwicklung

In der Entwicklung neuer Medikamente hat ein Paradigmenwechsel stattgefunden, der Trend geht in Richtung personalisierte Therapie. Ziel dieser so genannten Präzisionsmedizin ist es herauszufinden, welche Betroffenen auf eine Substanz besonders gut ansprechen.

 

Ein weiterer Paradigmenwechsel zeichnet sich im Bereich der Orphan Erkrankungen („Waisenerkrankungen“) ab. Markus Zeitlinger: „Damit sind seltene Erkrankungen gemeint, also Krankheiten, von denen weniger als 5 von 10.000 Menschen in der EU betroffen sind. Auf die EU-Einwohnerzahl bezogen (512 Millionen), heißt das, dass 250.000 Menschen in der EU an einer bestimmten Orphan-Erkrankung laborieren. Man geht von einem Anteil von 6 bis 8 % der Bevölkerung aus. Es ist also ein Problem, das viele in der Summe betrifft.“

 

So hat die Pharmaindustrie bis vor kurzem hauptsächlich Blockbuster entwickelt, d.h. besonders erfolgreiche Medikamente, wie etwa Lipidsenker. Nun tendiert die Forschung in die Richtung, ein Medikament zu entwickeln, das eine Handvoll Menschen braucht. Ein Beispiel davon war Glybera, das gegen eine seltene Stoffwechselerkrankung eingesetzt werden sollte. Die Behandlung kostete allerdings eine Million Euro, das Medikament wurde 2017 wegen zu geringer Wirksamkeit und zu hoher Kosten vom Markt genommen.

 

Derzeit aber wird die Substanz Eculizumab in Österreich Menschen verordnet, die eine lebensbedrohliche Erkrankung der blutbildenden Stammzellen haben. Die Therapiekosten belaufen sich im Jahr auf rund 400.000 Euro. „Diese unglaublichen Preise müssen freilich in der Planung eines Gesundheitssystems einkalkuliert werden, auch wenn das jeweilige Medikament nur einige wenige Menschen erhalten“, sagt Zeitlinger abschließend.

AUTOR


Dr. Doris Simhofer
REDAKTIONELLE BEARBEITUNG


Margit Koudelka


ERSTELLUNGSDATUM


21.05.2019

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